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【宝马娱乐动态】宝马娱乐资本投资Totient,推动从人体发现抗肿瘤抗体药物

临床研究发现,一些存活时间比较久的肿瘤患者,体内有大量抗体。这些抗体可能促进了肿瘤患者的生存,或许可以作为抗肿瘤药物。Totient拥有一套高效的从肿瘤患者身上寻找潜在抗肿瘤抗体药物的发现平台,并已发现了一些潜在的治疗性抗体。宝马娱乐资本投资Totient,希望通过创新资本的力量推动全新肿瘤药物的发现。

——宝马娱乐资本执行总裁 金祺

 

 

Totient日前完成了数百万美元的可转债的融资,投资方包括宝马娱乐资本、BioInnovation Capital、维亚生物等生物医药领域专业投资机构。

 

图:Totient 公司Logo

Totient是一家处于临床前阶段的肿瘤免疫治疗公司,拥有针对实体瘤的治疗抗体产品管线。公司拥有一个独特的从肿瘤组织数据库进行虚拟筛选抗肿瘤抗体药物的平台。公司通过前期的虚拟筛选,已获得数十个Hit,并正在对这些hit进行体内、体外功能鉴定。

本轮可转债将支持公司对前期获得的Hit进行体内、体外功能鉴定。

 

Totient的管理团队拥有顶尖的生物信息学分析能力和卓越的创业经验 

公司的创始人及CEO Deniz Kural,为Seven Bridges的创始人、前CEO(2009-2017)。Seven Bridges是一家全球领先的生物信息学服务平台,目前服务BMS、Merck、Neon、NCI等多家知名客户。

公司的创始人及CBO James Sietstra 为Seven Bridges前总裁(2012-2018),负责Seven Bridges的商业化,促成Seven Bridges与超过15家药企的合作,并促成了Seven Bridges募集1.2亿美元。在加入Seven Bridges之前,James曾创立NutraClick 和 Adaptive Health,并成功退出。

 

从肿瘤患者发现治疗性抗体的策略介绍

第三淋巴结构(Tertiary lymphoid structures ,TLS)是出现在慢性炎症病灶或肿瘤中的类似淋巴结的结构,内有T细胞、DC细胞簇、Naïve B细胞及germinal center(GC)结构。2008年,第一次报道了TLS与肿瘤患者的长期生存存在联系。之后陆续有报道TLS的存在与肿瘤患者(包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、肾细胞癌等)的存活呈正相关 (1) (2)。

 

表:TLS与不同肿瘤的预后

 

和淋巴结一样,TLS里面也存在正在增殖的、表达AID酶的B细胞,以及germinal center结构。结合TLS与肿瘤预后正相关,这提示B细胞/抗体驱动的反应可能有抗肿瘤作用。研究显示,浸润肿瘤的B细胞/浆细胞数量与肿瘤患者预后呈正相关 (3) (4) (5)。

 

图:浸润肿瘤的B细胞/浆细胞数量与肿瘤患者预后关系

 

这些TLS中B细胞分泌出来的抗体,可能可以通过ADCC、CDC,起到抗肿瘤效果,也可能通过促进DC细胞对肿瘤细胞的内吞,激活后天免疫系统的抗肿瘤能力 (6) (7)。

如果能够从长期生存的肿瘤患者中找到抗体,并对其进行体外验证和临床开发,或许能够开发出新的抗肿瘤药物。通过这种策略找到的抗体,至少有两个优点:1. 序列已人源化;2. 安全性一般良好。

已有公司采用这种策略寻找抗肿瘤药物。

 

图:采用从肿瘤患者身上(肿瘤样本)寻找治疗性抗体策略的公司案例

 

Grid Therapeutics从Duke大学Edward (Ned) F. Patz, Jr.教授实验室购买了CFH抗体,用于治疗肿瘤。Patz发现部分肺癌患者,肿瘤不会转移,进一步分析发现,这些患者体内有CFH抗体。CFH保护肿瘤组织不被补体C3b结合,因此成为肿瘤免疫逃逸的一种机制。拥有自体CFH抗体的患者,仅有6.7%的患者发生了转移,而不拥有自体CFH抗体的患者,53.3%发生转移。

该项目目前在IND-enabling阶段。

Patz教授发现上述抗体的方法 (8):

1.   收集患者血清,患者标准:a. 新诊断NSCLC,b. 没有被治疗过肿瘤,c. 没有其他癌症。收集非肿瘤患者的对照血清。

2.   收集3、4级NSCLC血清,去掉白蛋白和免疫球蛋白,作为抗原。

3.   通过immunoblot(上述1 和2 步骤中的样本杂交),发现了一个150kDa的蛋白,通过质谱发现该蛋白为CFH。

4.   混合了11个表达CFH抗体的肿瘤患者PBMC样本,通过CFH一段15个氨基酸的肽段(前期发现的自身抗体结合的表位)标记,通过流式细胞仪,分离了能结合CFH的记忆B细胞。

5.   通过测序,拿到了15条结合CFH的抗体序列,来自7条B细胞分化线。

 

值得注意的是, Patz教授也在肿瘤中寻找抗体。其发表于2016年的论文 (9):

1.   从一个肺腺癌1期患者的肿瘤组织中,分离B细胞单细胞(包括记忆B细胞和浆细胞),大概拿到了200-270个单细胞(论文中没有详述)。

2.   再将上述单B细胞的VH、VL通过PCR克隆到293细胞中,并表达成IgG抗体。

3.   使用肿瘤细胞系H460与上述重组抗体进行Immunoblot,发现的潜在结合抗原通过质谱鉴定氨基酸序列。

 

Grid 于2017年9月进行了A轮融资,2018年4月进行了B轮融资。其投资方包括Duke大学、Longview、Milestone Holdings等。

 

OncoResponse 的策略是从经过免疫检查点抑制剂治疗后CR的患者中找抗体 (10) (11)。

1.   OncoResponse从这些“Elite Responders”的PBMC以及肿瘤组织样本中将记忆B细胞分离成单细胞。

2.   公司有技术可以使这些分离出来的B细胞分泌抗体(需要培养3个月)。再将这些抗体与多个细胞系杂交,从而发现能和肿瘤细胞结合的抗体(杂交筛选采用通过流式细胞仪,单具体技术未知),这个过程需要6个月(不包括培养B细胞的3个月)。

3.   找到感兴趣的抗体后,再进行测序并在永生细胞系中表达抗体,再进行后续测试。

4.   公司未公布其是如何找靶点的。

OncoResonse的第一个项目是特异性结合M2巨噬细胞的抗体,在2019年Q1获得PCC。

公司在2017年3月获得了2250万美元的A轮融资,投资方包括ARCH Venture Partners、 Canaan Partners、MD Anderson、Alexandria。

公司在2018年11月获得了4000万美元的B轮融资,投资方包括RiverVest Venture Partners、Qatar Investment Authority (QIA)、Redmile Group、Alexandria Venture Investments、ARCH Venture Partners、HT Family Office、Canaan Partners、Helsinn Investment Fund、William Marsh Rice University。

 

根据Atreca 在2019年4月在Cowen会议上发表的内容,Atreca发现抗体的方法如下 (12):

1.   从对免疫检查点抑制剂反应较好的患者身上获取血液样本。公司与UCSF、Cleveland Clinic、Dana-Faber等机构合作获取样本。已获得来自350位患者,1100多份样本,覆盖30种实体瘤。注意,这里每个人可能会在治疗前和治疗后分别取样本。

2.   将样本中的B细胞进行单细胞分离并测序,构建每份样本的免疫组库。对比患者治疗前与治疗后的免疫组差别,能选定1%的抗体序列进行进一步分析。

3.   对选出来的抗体序列进行表达,并在人体肿瘤上(与抗体序列来源不同的供体的肿瘤,以保证抗原是相对普遍存在的)进行结合测试。目前已获得超过1200条抗体序列,能够结合非抗体序列来源供体的人类肿瘤组织。

4.   再对抗体进行传统的临床前体外、体内研究。但公司没有公布是否会去发现靶点以及如何发现靶点。

公司的第一个项目ATRC-101,能够结合卵巢癌细胞、NSCLC细胞、结直肠癌细胞、乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞 (13)。

 

图:不同肿瘤中,ATRC-101能够结合的百分比

 

ATRC-101单药在EMT6 syngeneic模型(肿瘤达到100mm3左右给药)上有效 (14)。

 

图:ATRC-101单药在EMT6 syngeneic模型上的疗效

 

ATRC-101能够增强PD-1抗体的疗效。

 

图:ATRC-101与PD-1抗体联用在EMT6 syngeneic模型上的疗效

 

ATRC-101预计2019Q4进入临床试验。

Atreca于2015年11月,完成了5600万美元的A轮融资,投资方包括Bill & Melinda Gates Foundation、Mission Bay Capital、GlaxoSmithKline和一家未公开名称的美国基金。

Atreca于2017年8月,完成了3500万美元的B轮融资,投资方包括:Wellington Management Company LLP、一家未公开名称的美国基金、Cormorant Asset Management等。

Atreca于2018年9月,完成了1.25亿美元的C轮融资,投资方包括一家未公开名称的美国基金、Wellington  Management  Company  LLC、Cormorant  Asset  Management、Aisling  Capital、Boxer  Capital、EcoR1  Capita、Redmile  Group、Samsara  BioCapital等。

 

宝马娱乐资本以行业研究驱动,从适应症角度和产业链角度继续完善投资布局 

宝马娱乐资本自2015年起,以适应症为线索,坚持发现生物医药领域未被满足的医疗需求,并付诸投资实践。到目前为止在生物医药技术相关企业板块,公司投资组合已经覆盖肿瘤、代谢疾病、心血管疾病、抗感染、自身免疫、神经科学、皮肤疾病和呼吸疾病等疾病领域。同时,宝马娱乐资本在医药工业垂直产业链上在多环节进行布局,投资了研发阶段的生物技术公司和已有药品上市销售的药企。未来基金将继续寻找优质生物技术/医药标的,并陪伴其成长,通过专业能力为基金和社会创造价值。

 

图:宝马娱乐资本在生命科学领域的投资布局

 

 

References

1.   Marie-Caroline Dieu-Nosjean, Long-Term Survival for Patients With Non?Small-Cell Lung Cancer With Intratumoral Lymphoid Structures, JCO, 2018. 

2.   Catherine Sautès-Fridman, Tertiary Lymphoid Structures in Cancers: Prognostic value, Regulation, and Manipulation for Therapeutic intervention, Frontiers in Immunology, 2016. 

3.   Jean-Luc Teillaud, Tertiary Lymphoid Structures: An Anti-tumor School for Adaptive Immune Cells and an Antibody Factory to Fight Cancer?, Frontiers in Immunology, 2017. 

4.   Miriam Lohr, The prognostic relevance of tumour-infiltrating plasma cells and immunoglobulin kappa C indicates an important role of the humoral immune response in non-small cell lung cancer, Cancer Letters, 2013. 

5.   Srikanth Nagalla, Interactions between immunity, proliferation and molecular subtype in breast cancer prognosis, Genome Biology, 2013 . 

6.   Carmi Y. et al. Allogeneic IgG combined with dendritic cell stimuli induce antitumour T-cell immunity. Nature. 2015. 

7.   Bruhns P, at al.. Specificity and affinity of human Fcγ receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses. Blood. 2009. 

8.   Nita Amornsiripanitch, Complement Factor H Autoantibodies Are Associated with Early Stage NSCLC, Clinical Cancer Research, 2010. 

9.   Ryan T. Bushey, A Therapeutic Antibody for Cancer, Derived from Single Human B Cells, Cell Reports, 2016; Michael J. Campa, Interrogation of individual intratumoral B lymphocytes from lung cancer patients for molecular target discovery, Cancer Immunol I. 

10.  http://www.oncoresponseinc.com/docs/BioCentury_Interrogating_Immunity_08.08.16.pdf. 

11.  http://www.oncoresponseinc.com/our-science/tme.php. 

12.  https://www.atreca.com/media/. 

13.  https://www.atreca.com/discovery-2/. 

14.  https://www.atreca.com/wp-content/uploads/2019/04/Atreca-Cowen-2019.pdf.

 

肿瘤免疫治疗正在全球范围内被广泛开展,这要感谢科学家、临床医生和勇敢的患者,得益于他们关心未被满足医疗需求的事实并尊重和探索这些事实所证实的底层逻辑。宝马娱乐资本投资Totient这类first in class的早期创新项目,我们深知其中的风险。对于创新的追求,我们尊重历史,但绝不愿被过去的观念束缚。为了解决肿瘤领域未被满足的大量医疗需求,我们决心将信息学、生物学等前沿科技推向生命科学领域,并促进该领域的融合创新。投资Totient,再一次体现了宝马娱乐资本在解决未被满足医疗需求方向投资的决心和信心!